Séminaire externe – Lori Buhlman, Midwestern University - Salle Archipel Des Glénan - Bâtiment 4 - IGDR - Campus Santé Villejean - Université De Rennes

Découverte du rôle des facteurs redox dans la neurodégénérescence dopaminergique chez la drosophile dépourvue de parkin

Les drosophiles dépourvues de parkin présentent une dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques qui sont fonctionnellement homologues à ceux de la substance noire compacte des mammifères, qui dégénère dans la maladie de Parkinson familiale et idiopathique (MP). La dégénérescence de ces neurones provoque les symptômes moteurs caractéristiques de la MP et une diminution du comportement motivé chez la drosophile. Nous avons démontré qu'une oxydation élevée des protéines mitochondriales, des niveaux élevés de peroxyde d'hydrogène et un équilibre redox du glutathion peuvent contribuer à la dégénérescence des neurones de la région latérale postérieure 1 (PPL1) du protocérébral de la drosophile. Au niveau du cerveau entier, les mouches dépourvues de parkin présentent une diminution de l'oxydation des protéines et une augmentation des niveaux d'antioxydant glutathion (GSH). Si les neurones non dégénérés possèdent une capacité antioxydante robuste qui fait défaut dans la PPL1, alors les composés qui catalysent les réactions redox dépendantes de l'environnement (c'est-à-dire bidirectionnelles) pourraient constituer des candidats thérapeutiques plus prometteurs. Les porphyrines de manganèse (MnP) redox actives peuvent neutraliser les espèces réactives de l'oxygène telles que le superoxyde, les radicaux carbonate, l'oxyde nitrique et le peroxynitrite, et elles peuvent à la fois consommer et générer du peroxyde d'hydrogène.

Ils influencent également la signalisation redox via l'oxydation/glutathionylation du NF-κB et du régulateur nrf2 Keap1. Nous avons élevé des mouches dépourvues de parkin sur différents MnP (MnE ou MnBuOE) et avons constaté que les améliorations du comportement motivé (escalade) induites par le MnBuOE, plus pénétrant dans le cerveau, étaient associées à une réduction des niveaux de peroxyde d'hydrogène mitochondrial PPL1 et à un équilibre redox glutathion accru. Il est intéressant de noter que ces mouches avaient une durée de vie plus courte que les mouches non traitées. Nos données préliminaires montrent que la diminution de l'exposition au MnBuOE augmente considérablement la durée de vie des mouches dépourvues de parkin, mais que les améliorations du comportement motivé sont perdues. Nous répétons actuellement ces expériences en utilisant des mouches élevées sur un nouveau MnP qui présente une réactivité similaire ainsi que des profils de biodisponibilité et de sécurité améliorés. Nous avons également élargi nos études pour inclure des mesures de la nitration des protéines, un marqueur de signalisation du système immunitaire inné, qui est diminuée dans l'ensemble du cerveau, mais pas dans le PPL1. Nos résultats mettent en évidence les mécanismes par lesquels l'absence de parkin déclenche des cascades de stress oxydatif. Les expériences sur le MnP-05 permettront d'évaluer son utilité pour les essais cliniques.

Professeure en sciences biomédicales à l'université Midwestern, Lori Buhlman est spécialisée en neuroscience. Elle travaille également sur les mécanismes mitochondriaux dans la maladie de Parkinson.