Camille PIN: "Rôle des lipides des vésicules extracellulaires des bactéries pathogènes produisant HlyF sur l'homéostasie lysosomale et l’autophagie" - Salle Délégation INSERM

Soutenance de thèse le jeudi 26 septembre à 14h en salle Verte (Délégation Régionale) et retransmission TEAMS (lien à venir)

Camille PIN (Eq. 2) "Rôle des lipides des vésicules extracellulaires des bactéries pathogènes produisant HlyF sur l'homéostasie lysosomale et l’autophagie"

ABSTRACT
Les vésicules extracellulaires sont désormais reconnues comme des médiateurs essentiels de la communication intercellulaire et inter-organique. Les bactéries à Gram négatif produisent des vésicules de la membrane externe (OMV) qui facilitent les interactions interprocaryotes ainsi que les interactions avec les cellules de l’hôte. Parmi celles-ci, les OMV produites sous le contrôle de la protéine HlyF, exprimée par certaines bactéries pathogènes, jouent un rôle crucial dans la modulation des réponses immunitaires. Les lipides membranaires de ces OMV, modifiés par HlyF, induisent un blocage du flux autophagique, contribuant ainsi à l’exacerbation de l’inflammation au sein des cellules immunitaires, un mécanisme clé dans la pathogenèse des infections extra-intestinales. Les mécanismes par lesquels ces OMV altèrent l’autophagie et la fonction lysosomale, ainsi que leurs conséquences pour l’hôte, restent à élucider pour mieux comprendre leur contribution au pouvoir pathogène de ces souches virulentes. Les travaux présentés démontrent qu’au-delà du blocage du flux autophagique, les OMV, dont la biogenèse est due à HlyF, perturbent de manière précoce et profonde la fonctionnalité lysosomale. Plus précisément, les lysosomes exposés à ces OMV perdent leur capacité à maintenir un pH acide optimal, indispensable à l’activation des enzymes hydrolytiques responsables de la dégradation des macromolécules. Cette altération du pH lysosomal compromet la dégradation intracellulaire et la maturation des autophagosomes. Par ailleurs, ces lysosomes présentent une accumulation anormale de cholestérol, perturbant la fluidité et l’intégrité de leur membrane. Cette surcharge lipidique est associée à une perméabilisation membranaire, révélant une perte de l’homéostasie lysosomale et un dysfonctionnement de l’organite. Ces modifications empêchent la fusion effective des lysosomes avec les autophagosomes, bloquant ainsi la progression de l’autophagie. Ces données suggèrent que les lipides de ces OMV, modifiés par HlyF, agissent directement sur la biogenèse et la fonction lysosomale, contribuant à la dysrégulation immunitaire observée lors des infections extra-intestinales. En conclusion, cette étude met en lumière les mécanismes par lesquels les OMV produites sous le contrôle de HlyF perturbent la fonction lysosomale et bloquent l’autophagie, exacerbant ainsi les réponses inflammatoires. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour la compréhension des stratégies utilisées par les bactéries pathogènes pour échapper aux défenses immunitaires de l’hôte. À l’avenir, il serait intéressant d’explorer les voies thérapeutiques ciblant spécifiquement la biogenèse des OMV ou la restauration de la fonction lysosomale, afin de développer de nouvelles approches pour le traitement des infections bactériennes extra-intestinales. De plus, des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider les détails moléculaires des interactions entre les lipides modifiés par HlyF et les composants cellulaires de l’hôte, ce qui pourrait révéler de nouvelles cibles pour des interventions thérapeutiques.