Soutenance de thèse - Claire Caron - Amphithéâtre A - Bâtiment 2 - Campus Santé Villejean - Université De Rennes

Sous la direction de Giulia Bertolin

L'Aurora kinase A (AURKA) est une sérine/thréonine kinase fréquemment surexprimée dans les cancers. Une étude récente a révélé plusieurs localisations subcellulaires distinctes de l’AURKA, notamment au sein des mitochondries. Ainsi, l’AURKA mitochondriale induit l’élimination de l’organite par mitophagie, des modifications architecturales de la membrane interne (MI), ainsi qu’une dérégulation de la production d’ATP. Des analyses par FRET/FLIM ont confirmé la présence d’une plateforme protéique au sein de la MI et des crêtes mitochondriales, associée à l’AURKA et au récepteur de mitophagie Prohibitine-2 (PHB2), et centrale dans les mécanismes de dérégulation. En particulier, NDUFA9, ATP5F1A/B, SAMM50 et SLC25A13 ont été identifiés comme des partenaires clés.
La surexpression de la kinase entraîne une réorganisation spatiale de la MI ainsi qu’un remodelage des interactomes d’ATP5F1A et de NDUFA9, sans affecter la proximité entre les protéines à plus grande échelle. Le ciblage pharmacologique de l’interaction AURKA-PHB2 par une nouvelle petite molécule, HMBB, restaure l’organisation anormale du réseau mitochondrial observée après la surexpression d’AURKA, ainsi que les interactomes de NDUFA9 et d’ATP5F1A. Cela suggère que la kinase AURKA joue un rôle central dans le détournement du métabolisme mitochondrial.
Par ailleurs, les résultats de microscopie à super-résolution mettent en évidence un rôle significatif de la protéine SLC25A13 dans le maintien de l’hétérogénéité métabolique induite par l’AURKA. En résumé, ce travail établit un lien entre la kinase multifonctionnelle AURKA, le récepteur de mitophagie PHB2 et deux complexes respiratoires au sein d’une plateforme d’interaction commune qui impacte la fonction mitochondriale, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant l’interaction AURKA-PHB2.

Composition du jury
Rapporteurs

• Véronique PAQUIS-FLUCKLINGER, PU-PH, Université de Nice, Institut for Research on Cancer and Aging, Nice
• Julien PRUDENT, MRC Investigator, Mitochondrial Biology Unit, Cambdrige

Examinateurs

• Izabela SUMARA, DR CNRS, Institut de Génétique, Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg
• Frédéric MAZURIER, DR INSERM, Institut de Génétique et Développement de Rennes, Rennes

Dir. de thèse : Giulia BERTOLIN, CR CNRS, Institut de Génétique et Développement de Rennes, Rennes
Invité

• Etienne COYAUD, CR INSERM, Protéomique Réponse Inflammatoire Spectrométrie de Masse, Lille