Séminaire externe - Sylvie Job - Salle De Conférence - RDC Bâtiment 4 - IGDR - Campus Santé Villejean - Université De Rennes

Si chaud, mais si froid :

Les lipopolysaccharides entravent l'immunité adoptive en induisant une réponse immunitaire innée immunosuppressive dans les CHC immunologiquement silencieux.

Objectif : Les tumeurs hépatiques immunologiquement silencieuses (froides) représentent les deux tiers des carcinomes hépatocellulaires (CHC) et constituent un défi majeur pour les thérapies anticancéreuses basées sur l'immunité. Nous avons cherché à déterminer les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de l'exclusion des lymphocytes T fréquemment rencontrée dans les CHC.
Méthodes : L'apprentissage automatique non supervisé a été appliqué au transcriptome d'un ensemble rigoureusement sélectionné de CHC humains non infiltrés (~600 CHC froids dans 8 ensembles de données examinés), a identifié des composants modulaires indépendants et a exploré leurs caractéristiques par le biais d'une analyse d'enrichissement génique pour identifier les processus moléculaires (PM) dans les CHC froids. Ensuite, nous avons intégré des données moléculaires, de cytométrie de flux, immunohistochimiques et clinicopathologiques pour explorer les caractéristiques de ces processus moléculaires. Le modèle de souris MYC-TG de CHC froid a été utilisé pour étudier l'effet de l'injection intraveineuse de différents agonistes TLR4 dérivés de bactéries gram-négatives (lipopolysaccharide 'LPS') avec des capacités immunostimulantes variables sur le microenvironnement tumoral (TME) des CHC.
Résultats : Le HCC humain froid présente des mécanismes d'évasion immunitaire complexes et à plusieurs niveaux. Ces mécanismes comprennent le recrutement de cellules myéloïdes immunosuppressives dans le microenvironnement tumoral, ainsi qu'une tumeur riche en LPS, l'activation des voies EGFR, LPS/TLR4 et NFKB, et une expression accrue de l'inhibiteur du point de contrôle TIM3 et de son ligand, la galectine 9 (Gal-9). L'analyse par cytométrie en flux de CHC froids provenant de souris MYC-TG traitées par LPS a montré une augmentation progressive et significative (P<0,001) du recrutement des cellules myéloïdes Ly6Chi Ly6G-/lo dans le TME des CHC froids en fonction du pouvoir inflammatoire des variantes de LPS, sans augmentation concomitante des lymphocytes T CD4+ et CD8+. Des niveaux plus élevés de cellules myéloïdes immunosuppressives ARG1lo/intCD206loPDL1int et de cellules T CD8+TIM3intPD1intTIGITint épuisées ont été observés avec l'agoniste TLR4 le plus puissant, bien que cela s'accompagne de niveaux plus faibles de Tregs.
Conclusion : Les CHC immunologiquement silencieux sont une entité hétérogène comprenant différents mécanismes d'échappement immunitaire, y compris un mécanisme LPS/TLR4 qui conduit au recrutement de cellules myéloïdes immunosuppressives. Cette étude met en évidence le rôle des mécanismes extrinsèques à la tumeur dans la régulation de l'immunité tumorale dans les CHC. Sylvie Job est chargée de Recherche INSERM au sein de l’Unité de Physiopathogénèse et Traitement des Maladies du Foie, au Centre Hépatobiliaire de l’Hôpital Paul-Brousse de Villejuif. Elle est membre de l'équipe : Microbiote, Inflammation et Cancer.